治艾滋病白血病有新招

　　理论上癌症也有可能通过基因编辑治疗

　　近日，据北京大学官微等多方公开报道称，北京大学-清华大学生命科学联合中心邓宏魁研究组、解放军总医院第五医学中心陈虎研究组及首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组合作，在《新英格兰医学杂志》发表了一篇研究论文，标志着世界首例通过基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病患者的案例由中国科学家完成了。

　　这次研究突破燃起了人们对艾滋病、白血病等难以攻克的绝症治疗的希望。因此，消息一经发布便在网上被刷屏，引起广泛关注。

　　对此，浙江大学医学院基因组医学专业祁鸣教授说，不仅是艾滋病和白血病，基因编辑和基因治疗的探索，将为很多重大疾病提供新的治疗路径。

　　两例病人“功能性治愈”

　　自1981年首次发现艾滋病病毒以来，艾滋病大流行已经致死大约3500万人，全球目前有大约3700万人感染艾滋病病毒。

　　艾滋病之所以成为人类健康的“杀手”，是因为HIV病毒会识别并摧毁人体T细胞。而病毒是怎么“认出”T细胞的呢？不是因为它“看得到”，而是由于T细胞表面“特异性受体”的存在。

　　1996年，艾滋病研究领域取得了里程碑式进展：HIV病毒入侵T细胞的主要共受体CCR5被发现（邓宏魁教授是主要发现者之一）。

　　那么，如果少了CCR5的帮助，是不是就能阻止HIV的肆虐呢？事实正是如此。

　　2007年，一名同时患有白血病和艾滋病的“柏林病人”，在接受具有CCR5-Δ32突变的造血干细胞移植后，血清中的HIV病毒得到有效清除，实现了艾滋病的“功能性治愈”（即停用抗逆转录病毒药物后1年病毒不反弹）；2019年，另一个与此相似的“伦敦病人”也论证成功。

　　适合“干细胞移植疗法”的细胞要从哪里来呢？这项研究的主要理论基础，是造血干细胞捐献者体内有一种发生突变的CCR5基因，这种基因突变可使人体对HIV产生免疫。不过，这种抗HIV版本的基因特别罕见。因此研究人员想到，能不能人工“创造”出这样的“突变”，然后移植给患者呢？

　　这也正是邓宏魁教授课题组采取的方案。区别于此前两例病人直接移植，邓宏魁及其研究团队致力于使用CRISPR基因编辑技术，来打造抗HIV的造血干细胞。但如何在造血干细胞中进行高效基因编辑，一直是临床应用的关键瓶颈。

　　经过基因编辑后的人造血干细胞，在动物模型中获得成功后，邓宏魁等人又进行一系列的优化。通过原解放军第307医院伦理委员会审批后，研究团队进入临床研究。

　　把“桥”烧掉

　　阻断病毒入侵

　　为什么研究的是治愈艾滋病，又跟白血病扯上了关系？

　　2017年至2019年9月，邓宏魁等人合作成立的研究团队展开临床实验：选取一名艾滋病合并白血病患者，找到合适健康供者后，将正常供者造血干细胞中CCR5编辑敲除，然后将经过基因编辑供者来源的CD34+成体造血干细胞，移植到患者体内。移植后，患者的白血病得到缓解！

　　浙江大学医学院基因组医学专业祁鸣教授解释：“艾滋病毒进入细胞需要一条桥，这个桥就是CCR5。邓宏魁研究团队就是把这条桥‘烧’掉，来阻断病毒入侵。随后将已编辑的造血干细胞移植到患者体内，在治疗白血病同时，患者的免疫系统也会对艾滋病毒产生抗体。”

　　移植后4周，患者白血病得到缓解。为期19个月的临床观察发现：患者白血病持续缓解，短暂停服抗HIV病毒药物后，CCR5基因编辑的T细胞，也在一定程度上抵御HIV感染。经基因编辑后的成体造血干细胞，在人体内长期稳定存在，并未发现脱靶（操作的时候可能会对其他非目标基因进行误编辑）及其他副作用。

　　关于该项研究的未来，邓宏魁教授表示，要通过各种方法优化基因编辑造血干细胞移植方案，以降低脱靶率，实现100%的敲除效率。

　　临床应用尚处于早期开发阶段

　　近些年，人体基因编辑研究主要针对包括地中海贫血症、血友病等重大致命性疾病，且在医学上尚无具有可行性治疗方案的。

　　目前，应用最广泛、潜力最大的基因编辑技术是CRISPR-cas9技术，也称为第三代基因编辑技术。浙江大学神经科学研究中心教授康利军说，理论上，所有先天性基因缺陷引起的遗传病和基因突变引起的癌症，都可用基因编辑的办法治疗。

　　“基因治疗的探索，为很多重大疾病提供新的治疗路径，但临床应用领域目前尚处早期开发阶段。”祁鸣说，基因编辑技术还需在精准性、安全性上有更大突破。

　　同样是基因编辑，同样用于治疗艾滋病，这不禁让人联想到去年11月，南方科技大学副教授贺建奎宣称，世界首例胚胎干细胞经过基因编辑的婴儿降生。但他随即遭到全球超过400名科学家公开谴责。

　　祁鸣说，两者研究对象和目的是不同的，贺建奎的实验是为了预防患病；而邓宏魁研究中，患者已患有白血病和艾滋病，并且其他手段难以见效，其目的是治疗。

　　“从安全和伦理的角度来说，贺建奎是针对生殖细胞的基因编辑，而邓宏魁是针对体细胞，前者会对后代带来负面影响，甚至可能会对人类基因池带来不可逆的改变，而体细胞基因编辑只及于受体本人，风险相对可控。”上海社会科学院法学所研究员刘长秋说。

　　基因编辑是否无往不利？康利军表示，如何有效监管、如何界定并惩戒不良行为，是科学共同体和各国管理部门不得不面对的问题。

　　本报记者 整理