短短半个月，一款获批上市一款提交上市申请

　　阿尔茨海默病新药真的来了

　　专家称：新药需一两年临床应用验证

　　本报记者 徐小翔 通讯员 方序 王意菁 李彬 沈瑶琦

　　在全球，阿尔茨海默病困扰着5000万老年人，中国患者约占20%，预计到2050年，全球阿尔茨海默病患者（AD）将达到1.5亿人。但这个困扰全球的“顽疾”，其治疗仍是世界性难题，一药难求。不过就在上个周末，好消息来了！11月2日，一款治疗阿尔茨海默症新药——甘露特钠胶囊（GV-971），通过国家药品监督管理局批准，全球首次上市。

　　填补17年无新药上市空白

　　该药的获批上市，填补了过去17年AD治疗领域无新药上市的空白，可用于轻度至中度阿尔茨海默症，改善患者认知功能，将为患者提供新的治疗方案。据了解，该药是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。

　　“没想到这么快就上市了，的确很期待。”作为老年精神科临床实践者，浙江大学医学院精神卫生中心、杭州市第七人民医院老年精神科病区大主任陈斌华坦言，已经面临近十几年的“弹药不足”，“目前常用的盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚两类药，在国内的上市时间分别是1999年和2002年。”

　　据相关媒体报道，甘露特钠胶囊（GV-971）是由上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药历时22年共同研制、开发的，是全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默症创新药物。过去近20年间，全球各大知名药企研发的多个抗AD药物均在三期临床试验中惨遭失败，以致一直没有新药上市。GV-971获批上市，不仅填补世界空白，更满足了众多病患临床急需用药的期待。

　　2018年10月，GV-971主要发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员在第11届国际阿尔茨海默症临床试验大会上公布了GV-971三期临床研究结果，显示这一药物能明显改善AD患者认知功能障碍，疗效显著，且安全性好。从那时起，新药能否获批、何时上市，全球众多人士均引颈以待。

　　今年9月，耿美玉团队已在《细胞研究》（Cell Research）杂志上发表论文，揭示了GV-971抑制阿尔茨海默症的作用机理。据介绍，GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子。不同于传统靶向抗体药物，它能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白（Aβ），抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。最新研究发现，GV-971还通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默症病程进展。

　　“一听到这个消息，我的患者群里沸腾了，毕竟这么多年都没有一个阿尔茨海默病新药批准上市。”浙大二院神经内科主治医师陈艳杏说，不过，作为临床医生，她还是第一时间给病友们“泼冷水”，“的确，需要报以希望，因为它能改善部分认知功能，但也要保持宽容的态度，不能期望它能显著改善各方面临床症状，甚至延缓疾病进展。”

　　陈艳杏说，这也是国家药监局要求申请人上市后，继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据的原因，“AD是年龄相关的神经变异性疾病，想要逆转，目前看来还是不可能的，患者千万不要误认为，能像降压、降糖药一样，产生立竿见影的效果。”

　　在陈斌华看来，对于一个新药的评价，不仅要看实验室的研究数据，更需要通过时间去验证综合状态下的临床应用，这个期限估计在一到两年。

　　另有一款新药提交上市申请

　　除了甘露特钠胶囊（GV-971），另有一款新药已提交上市申请。半个月前，美国百健公司（Biogen）宣布，世界首款可治疗阿尔兹海默症的抗β淀粉样斑块药物aducanumab已提交上市申请，正待美国食品药品监督管理局（FDA）批准，该药物用于治疗轻度认知障碍和阿尔茨海默病早期症状的患者。

　　“提交申请，并没有得到批准的保证，离量产当然还有相当一段距离。”浙江省医学科学院药物所副所长、合成药物化学室主任黄文海说，毫无疑问的是，这对目前仍处主流地位的β-淀粉样蛋白假说，是一个最大支持。

　　“之前我们也有参与旨在减少脑内淀粉样斑块沉积的药物临床实验，但最终都效果不好。”陈艳杏表示，正因为在消除斑块的药物、抗体的研究上失败率太高，这次美国百健公司的新药终于实现了代表有效的“阳性”指标，让人欢欣鼓舞。

　　β-淀粉样蛋白假说是目前大多数科学家所普遍认同的阿尔茨海默病的主要发病机制。因此，很大一部分研究都是针对这个靶点来展开的。今年3月，百健公司宣布将停止两项有关阿杜那单抗（aducanumab）治疗阿尔茨海默病的大型研究，原因是，数据表明这一努力可能是徒劳的。但仅仅半年后，在进一步的分析表明该药在高剂量下可能会产生某些作用后，该公司“复活”了该药。

　　对于该药品的作用，公告中表明：用高剂量Aducanumab治疗的患者认知衰退显著减少，在认知和功能指标，如记忆、定向和语言方面显著获益。简单说，这个药物能够消除大脑内积聚的β-淀粉样蛋白，从而有效缓解早期阿尔兹海默症患者的临床症状，改善生活能力。

　　AD发病机制仍不明

　　阿尔茨海默症药物研发是失败率最高的领域。数据显示，2002年以来，制药企业先后投入2500多亿美元用于AD新药研发，但最后大多以三期临床失败告终，甚至2018年辉瑞公开宣布彻底关闭阿尔兹海默病的新药开发。从2002年至今，有超过200项临床研究中，成功上市的AD药物仅有一个，药品研发失败率高达99.6%。

　　“失败率高的原因，是疾病的发病机制一直没有明确。”黄文海说。

　　目前主要有两种假说：Aβ假说，β-淀粉样蛋白(Aβ)过度表达聚集成的淀粉样斑块；Tau蛋白假说，Tau 蛋白过度磷酸化后错误折叠形成的神经纤维缠结。淀粉样斑块和神经纤维缠结都会导致脑细胞死亡，引发阿尔茨海默病。此外，还有阮病毒假说、疱疹病毒假说、炎症假说等。

　　大多数阿尔茨海默病患者最早表现的症状是近事遗忘，随着疾病发展会出现情绪问题，然后包括读写能力、分析能力开始受损。早期发现至关重要，但是在正常人的衰老过程中，也不可避免地会出现记忆力减退的情况。

　　保持健康的饮食、运动及有限的睡眠，对防治痴呆有一定功效。如让老人做一些手部运动，如弹琴、敲键盘、捡豆子等，可有效刺激区域脑血流量。同时，若每天能保持7小时连续睡眠，也对预防和减缓老年痴呆有一定帮助。